进击实体瘤！药明巨诺并购Syracuse，开启TCR布局

2020 年 7 月 20 日，生物制药公司药明巨诺（JW Therapeutics）宣布收购 Syracuse Biopharma（香港）公司，该公司由Eureka Therapeutics在2017年成立。在此次交易中药明巨诺还获得了 Eureka Therapeutics 的专有抗体 - TCR（AbTCR）ARTEMIS 项目和实体瘤技术在中国和东盟国家的独家开发和商业化授权。

目前交易的细节还没有披露。Eureka Therapeutics 的创始人兼 CEO Liu Cheng 博士将加入药明巨诺董事会，Eureka 的首席业务官兼总顾问 Victor Shum 将加入为董事会观察员。

筹划四年，稳步进军 TCR

2016 年，美国 Juno Therapeutics（NASDAQ：JUNO）和药明康德正式成立药明巨诺，目的是为了开展 CAR-T 和 TCR 疗法的研发和生产。但相比于即将有上市产品的 CAR-T 领域，药明巨诺在 TCR 领域的布局还相对薄弱。

当时，成立于 2006 年的 Eureka 就已专注于开发 T 细胞新疗法来治疗癌症，其核心技术包括自主研发的 ARTEMIS® 平台和 E-ALPHA® 抗体发现平台，主要用于治疗多种实体瘤和血液瘤。

2017 年，为了巩固自身的技术护城河，也能够让 TCR-mimic 和 AbTCR ARTEMIS® T 细胞受体平台在中国和东盟国家进行商业化，Eureka 正式成立 Syracuse Biopharma。

2018 年 11 月，Eureka 在 Cell Discovery 公布了 AbTCR ARTEMIS® 细胞疗法在临床前试验中关于安全与疗效的数据，证明 AbTCR-T 细胞与现有的抗 CD19 CAR-T 细胞具有一致的抗癌效力，但炎性细胞因子的产生显著降低，减少了细胞因子风暴（CRS）和神经毒性（NT）的风险。

今年 3 月，Eureka 完成了 4500 万美元 E 轮融资，并与 Lyell Immunopharma 进行了战略合作，寻找更多实体瘤靶标以治疗癌症。目前该公司正在美国开展抗 AFP ARTEMIS ® 细胞疗法针对晚期肝癌（HCC）患者治疗的 I/II 期临床试验。至此，Eureka 和 Syracuse Biopharma 在 TCR 领域布局成果初现。

2018 年，药明巨诺拿下国内首个以 CD19 为靶点的 CAR-T 产品瑞基仑赛注射液 （研发代码 JWCAR029）IND 临床批件；2019 年 12 月，药明巨诺在第 61 届美国血液病学会（ASH）年会上公布了 JWCAR029 治疗成人复发 / 难治 B 细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）的 I 期临床试验的数据，在入组的 32 个病人，4 个爬坡剂量的 I 期研究中，JWCAR029 显示了良好的安全性和有效性。2020 年 6 月瑞基仑赛注射液上市申请获国家药监局 CDE 承办，成为国内第二个递交上市申请的 CAR-T 疗法。四年之内，药明巨诺已跻身我国 CAT-T 领域的“第一梯队”。

相比于火热发展的 CAT-T，药明巨诺在 TCR 方向始终没有打开拳脚。面对“短板”，药明巨诺开始借助合作加强“内功”，本次并购事件即是一种证明，借助获得 Eureka Therapeutics 公司专有的抗体 - TCR（AbTCR）ARTEMIS 项目和实体瘤技术的独家授权，药明巨诺朝着 TCR 领域“稳步进军”。

看好 TCR 的远不止 Juno 一家。除了 Juno 之外，CAR-T 的第一梯队诺华、Kite 也都悄然跟进了 TCR 疗法的研发，葛兰素史克更是在 2016 年就进军了 TCR 疗法。

目前 TCR-T 行业的痛点是特异性肿瘤抗原靶标的缺乏，筛选出适合的靶点是关键。所以今年 4 月，诺华通过与 TScan Therapeutics 公司合作，获得三个新靶点的研发权益。葛兰素史克（GSK）也在今年 2 月砸重金与 Immatics 合作开发开发一个或多个 TCR 疗法。Kite 自主研发的 KITE-718 (MAGE A3/A6)和 KITE-439 (HPV16 E7)已进入 I 期临床阶段。

而作为国内发展 TCR-T 疗法速度较快的公司，Eureka Therapeutics 的创始人兼 CEO Liu Cheng 博士对于此次并购事件表示：“借助药明巨诺的专业经验、研究平台和支持，双方希望可以加速针对实体瘤 T 细胞免疫疗法的研发。在中国，肝癌的发病率非常高。药明巨诺已拥有的丰富专业经验专注于创新疗法的研发，让患者能尽早地从中获益。”

TCR：是 CAR-T 的 “替补” 还是“颠覆”？

虽然药明巨诺在 TCR 疗法领域的开始不算早，但美国 Juno 早已进行了 TCR 疗法的布局。

图 | Juno Therapeutics 管线图（来源：Juno Therapeutics 官网）

从 Juno 的管线可以看出，除了 7 款正处于 I 期临床阶段的 CAR-T 疗法外，还有 1 项正处于 I /II 期临床阶段的 TCR 疗法, 针对两种不同适应症：急性髓细胞白血病（AML）和非小细胞型肺癌（NSCLC）、间皮瘤（Mesothelioma）。

作为同是过继免疫细胞疗法 (Adoptive Cell Transfer Therapy,ACT) 的 TCR-T 疗法常常被拿来与 CAR-T 疗法进行对比。

图 | CARs 结构图（来源：Juno Therapeutics 官网）

嵌合抗原受体（CARs）由一个与肿瘤相关抗原结合区、一个胞外铰链区、一个跨膜区和一个胞内免疫受体酪氨酸活化基序组合而成。通过基因转导的方法将嵌合抗原受体（CARs）转染 T 细胞，形成嵌合抗原受体 T 细胞（Chimeric antigen receptor T cell，CAR-T cell）。被 "重编码" 后的 T 细胞输到患者体内即可特异性靶向并杀死肿瘤细胞。

图 | TCR-T 结构图（Juno Therapeutics 官网）

而 TCR-T 疗法通过转导嵌合抗原受体（融合抗原结合域及 T 细胞信号结构域）或 TCRα/β异二聚体，来提高特异性识别肿瘤相关抗原的 TCR（T cell receptor，T 细胞抗原受体）的亲和力和战斗力，使 T 淋巴细胞能够重新高效的识别靶细胞。

据弗若斯特沙利文报告，中国的细胞免疫治疗市场规模预计于 2021 年至 2023 年由 13 亿元升至 102 亿元。随着更多细胞免疫治疗产品获批，市场预计于 2030 年达 584 亿元。

近年来，CAR-T 领域迅速发展，诺华的 Kymriah 和 Kite 的 Yescarta 获批让 CAR-T 领域成为细胞免疫治疗市场的“宠儿”。据 ClinicalTrails.gov 数据，截至 2020 年 7 月，全球 CAR-T 治疗临床试验登记项目数量达 550 项。中国以 295 项临床试验居全球首位，美国以 177 项临床试验位居全球第二位。

由于 CAR-T 细胞疗法是通过识别癌细胞膜表面抗原（如 CD19，BCMA 等）而发挥作用，在血液瘤的治疗中疗效显著。但由于缺乏特异性的 TAA(肿瘤相关抗原)靶点和肿瘤微环境不利于 T 细胞生存等问题，CAR-T 疗法在实体瘤的治疗中效果并不理想。此外，伴随着细胞因子释放综合征（CRS）和神经毒性（neurotoxicity, NT）等危及生命的副作用。CAR-T 疗法的临床应用也受到了一定限制。

而与识别癌细胞表面表达蛋白的 CAR-T 技术不同的是，TCR 可以识别癌细胞内部的特异性蛋白。在国内外治疗难治复发性黑色素瘤、滑膜肉瘤、多发性骨髓瘤和肺癌等临床试验研究中，展示了良好的安全性和有效性，是目前最有可能在实体瘤取得突破的 T 细胞免疫疗法。

对于 TCR 是否会取代 CAR-T，从目前国际制药公司布局来看，还未有此迹象。CAR-T 在血液瘤领域的治疗效果无法被 TCR 替代，而 TCR 疗法表现更好的实体瘤领域也一直是 CAR-T 疗法亟待破局之处。