三阴性乳腺癌精准治疗新思路、新药物、新方案

三阴性乳腺癌(TNBC)患者的雌激素受体(ER)、人表皮生长因子受体2(HER2)、孕激素受体(PR)表达均呈阴性。TNBC的发生率较高，占乳腺癌全部病理学类型的10%～20%,患者以绝经前年轻女性为主，相比于其他亚型，TNBC侵袭性较强，术后2年内容易早期复发，并且相较于其他亚型乳腺癌更易发生远处转移，复发转移患者的的总体生存（OS）仅为13～18个月。近年来，随着以基因组、转录组为代表的多组学技术快速发展，研究者们发现TNBC内部同样存在异质性，可以被分为不同亚型，并基于此提出基于分子分型的精准治疗方案，同时根据TNBC的分子生物学特征开发新型靶点，在多项临床试验中取得了较好的成果。

一、 标准治疗方案

目前，化疗、手术治疗仍然是TNBC的标准治疗方案，相比于其他乳腺癌类型，TNBC生物学行为更加恶性、预后更差，但对化疗的反应性相对较好。对于局部病灶，手术是首选的治疗方案，部分患者，尤其是肿瘤负荷较大者，考虑在术前接受新辅助治疗。TNBC患者的新辅助治疗以化疗为主，主要终点为达到病理完全缓解状态（pCR），对于高风险的早期TNBC患者，pCR往往与更好的OS相关，同时研究者们也在多项临床试验中不断探索新辅助放疗的使用指征，但目前尚无可靠证据。在辅助治疗阶段，对于进行保乳手术，或伴有腋下淋巴结阳性的患者，多数都会接受辅助放疗，而化疗仍是首选的全身治疗方案。随着研究的深入，研究者们不断提出更多有效的药物组合、给药方案，并逐渐将其拓展至后线治疗阶段，即使是对无法手术的转移性TNBC(mTNBC），化疗也有独到的作用。

1. 常用化疗方案

目前TNBC患者临床上最常用的是蒽环类（A）、紫杉类（T）药物，CAGLB 9344研究发现在辅助治疗中，相比于仅使用蒽环类药物，蒽环序贯紫衫类药物可以减少约1/3的复发与转移风险，并且剂量密集方案会带来更好的预后。与外科手术从尽可能扩大范围全切到在保证安全的情况下减小手术范围、保证患者生活质量的发展历程相同，目前临床医生也尝试使用序贯给药等方式代替以往的治疗方案，BCIRG-005研究提示，辅助阶段相比于同时使用多西他赛、蒽环类药物、环磷酰胺（CTX）的TAC方案，AC-T方案对患者带来的获益相似，10年OS与无病生存（DFS)均无统计学差异，并且具有更低风险的血液学毒性，更进一步，INTENS研究提示相比于TAC方案，在新辅助治疗阶段对TNBC患者使用AC-T方案更容易达到pCR,5年DFS约增加10%，为后续临床试验指明了方向，在保证疗效的基础上使用具有更好耐受性的治疗方案。

2. 铂类化疗药物

铂类药物作为一种细胞周期非特异药物，对TNBC也有一定治疗作用，目前主要应用于TNBC的新辅助治疗。TNBC的发生与乳腺癌易感基因 (BRCA)1及BRCA2的胚系突变状态密切相关。BRCA1突变在发病年龄轻或具有乳腺癌家族史的TNBC患者中概率更高,分别为20%和34%。细胞内的DNA损伤修复通路依据DNA单链损伤或双链损伤可分为两大类。单链损伤修复主要包括核苷剪切修复、碱基剪切修复和错配修复;双链损伤修复主要包括同源重组和非同源末端连接。BRCA1/2作为肿瘤抑制因子,通过同源重组修复(homologous recombination repair,HRR)途径,参与DNA双链损伤修复通路,BRCA1/2突变导致同源重组修复缺陷(homologousrecombination deficiency,HRD)。

铂类作为DNA交联剂,进入肿瘤细胞后与DNA交叉联结,干扰肿瘤细胞DNA复制,导致肿瘤细胞DNA双链断裂。正常的BRCA1基因可通过DNA损伤修复机制修复化疗药物损伤后的DNA,导致化疗药物耐药,而BRCA1基因突变后DNA损伤修复障碍,使TNBC细胞对铂类药物敏感。因此,含铂方案在BRCA1突变乳腺癌患者治疗中的作用受到学者广泛关注。研究发现,BRCA1突变TNBC患者接受含铂新辅助化疗的病理完全缓解(pCR)率显著高于非TNBC患者。而TNBC中BRCA突变比例较其他类型乳腺癌更高,存在更高比例的DNA损伤修复缺陷和基因组不稳定性,这也可能是TNBC对铂类等DNA损伤药物更敏感的原因。据此,BRCA突变可作为TNBC新辅助化疗中铂类药物优效性的预测因子, 故在年轻的TNBC病人，尤其有BRCA突变时可考虑术前采用含铂方案。而在晚期TNBC和术后辅助化疗中BRCA突变能否作为铂类药物疗效预测因子仍不明确。

3. 口服化疗药卡培他滨

而相比于传统的静脉化疗，以卡培他滨为代表的口服化疗药物安全性较好，使用较为便捷，近期得到广泛关注，近年来在在TNBC的化疗中逐渐被广泛应用。CREATE-X临床试验发现，针对TNBC新辅助治疗患者，如未达到pCR，可通过卡培他滨强化辅助治疗改善OS、DFS，同样，在CBCSG010研究中，对于术后的早期TNBC患者，在标准方案FEC-T加用卡培他滨组方案（XEC-XT）能够明显提高5年DFS，并且耐受性良好，没有增加相关不良反应，后期也有荟萃分析提示，在原有的TNBC辅助方案中加入卡培他滨显著改善OS与DFS，提示在蒽环和紫衫类药物的基础上加用卡培他滨具有很强的应用前景，这也奠定了卡培他滨在辅助化疗中的地位。

更进一步，调整其给药方式能为患者带来更大的获益，SYSUCC-001研究发现，对于术后的早期TNBC患者，在标准辅助治疗方案上加用低剂量高频率卡培他滨的“节拍治疗”明显提高5年DFS，并且安全性良好。

但卡培他滨似乎并不适用于所有的TNBC病人，一项中位随访时间为7.3年的临床试验提示，卡培他滨在早期TNBC的辅助治疗以及新辅助治疗中的应用并不能获得更好的DFS。因此，考虑到TNBC的异质性，卡培他滨在TNBC的应用仍需进一步的临床试验来验证。

4. 化疗方案的拓新

在传统蒽环、紫杉类药物的基础上，研究者不断开拓新的研究领域，以铂类、吉西他滨、长春瑞滨、卡培他滨为代表的新型化疗药物逐渐得到重视，同时在此基础上尝试使用新的给药方式以提高患者疗效，在新辅助、辅助，及后线治疗中均取得进展。

在III期CBCSG006研究中，使用顺铂+吉西他滨（GP）相比于紫杉+吉西他滨明显延长mTNBC患者DFS，并且安全性较好，最近发布的GAP研究中，白蛋白紫杉醇+顺铂（AP）相比于GP方案的客观有效率（ORR）明显升高，PFS明显延长，但具有较强的神经毒性，经过改良后有望成为mTNBC患者的一线治疗方案。

一项Meta分析也发现，即使对于BRCA没有突变的患者，在新辅助治疗中加用铂类药物能够明显提高pCR，但同时会伴随更加明显的血液学毒性，而在辅助治疗中，PATTERN临床试验比较了单周紫杉醇+卡铂方案（PCb）与FEC-T标准方案，发现PCb方案能够明显提高5年DFS(86.5%vs.80.3%,P=0.03），而对于携带同源重组修复相关基因突变的患者，其获益更加明显（HR=0.39,P=0.04)。

5. 趋势

TNBC是一组异质性非常强的疾病，化疗的反应性在不同的TNBC患者中存在明显的异质性，在Lehmann等提出的VICC(Vanderbilt-Ingram Cancer Centre）分型中，虽然总体pCR率为44.7%,BL1型患者的pCR率可以达到65.5%，而在LAR型中则只有21.4%，提示我们除了针对总体患者改进化疗药物与用药方案，在具体方案的制定中需要依据患者的特征量体裁衣。

基于现有研究，我们不难发现传统化疗药物的使用已经进入瓶颈，未来，研究者需要基于TNBC不同于其他亚型乳腺癌的独特分子生物学特征，例如极高的基因组不稳定性、更多的PIK3CA突变等，探索更多适用于TNBC患者的新型治疗靶点，并根据其内部异质性的理论基础，对不同分子分型患者给予相应的靶向治疗方案，基于精准治疗理念设计转化性临床试验进行深入探讨。

二、 分子分型与治疗

TNBC是一类有着极强异质性的疾病类型，随着以基因组、转录组为代表的多组学技术高速发展，研究者对于TNBC的研究逐渐深入，从多维度探索其生物学本质，基于组学数据将TNBC分为不同亚型，其中影响最大的莫过于VICC分型、Baylor分型和复旦大学上海癌症中心（Fudan University Shanghai Cancer Centre,FUSCC）分型，在阐述各种亚型分子生物学特征的同时，基于亚型特点提出基于分子分型的靶向治疗方案，值得提到的是，FUSCC团队进一步提出伞型临床试验进行后续验证得到较好成果，具有潜在的临床转化价值。

1. VICC分型

2011年，来自VICC分型首次基于基因表达谱提出了TNBC的六分型，包括基底样1型（basallike 1,BL1）、BL2、免疫调节型（immunoregulatory,I M）、间质型（mesenchymal,M）、间充质样细胞型（mesenchymal stem-like,MSL）、腔面雄激素受体型（luminal androgen receptor），其中BL1、BL2两型呈现更高的细胞周期与DNA损伤相关基因表达，并且高表达Ki67，更易从基于铂类的化疗方案获益，IM亚型表达更多的免疫相关分子，可能尝试免疫治疗，M、MSL亚型富集上皮-间质转换（epithelial-mesenchymaltransition,EMT）和生长因子相关途径，可能从PI3K-mTOR抑制剂获益，而LAR亚型中高表达雄激素受体（androgen receptor,AR），抗AR治疗，例如恩杂鲁胺（enzalutamide）、比卡鲁胺（bicalutamide）等药物可能对此亚型患者有效。后续研究也发现该分型具有较强的临床应用价值，对于新辅助治疗阶段，BL1亚型pCR率最高（52%），而BL2亚型几乎没有患者达到pCR,LAR亚型同样较低，并且该分型可以作为pCR的独立预测因素。在2016年，将IM和MSL亚型融入M亚型，从而定义新的TNBC四分型，包括BL1、BL2、M、LAR，同时在临床病理学层面对4个亚型进行对比，发现在预后、确诊年龄、肿瘤分级、淋巴结阳性率、局部和远处复发转移和组织病理学方面均存在明显差异。

2. Baylor分型

在VICC分型的基础上， 2015年，来自Baylor医学院的Burstein等通过分析198例TNBC组织的DNA和RNA表达谱，将TNBC重新分为4个亚型，分别为LAR、间质型（mesenchymal,MES）、基底样免疫抑制型（basal-like immunosuppressed,BLIS）、基底样免疫激活型（basal-like immune-activated,BLIA），并使用外部队列进行验证。其中，BLIS预后最差，而BLIA预后最好，提示免疫微环境在TNBC发生发展中的重要作用，并且通过寻找每个分型的分子生物学特征，从而提出了基于分子分型的靶向治疗方案，在LAR亚型中，AR和细胞表面黏蛋白1可以作为特异性靶点，MES亚型中富集生长因子受体相关蛋白，而BLIS与BLIA则是在免疫相关分子表达存在明显特征，BLIS中高表达免疫抑制性分子VTCN1,BLIA中STAT信号转导分子和细胞因子均呈现富集状态。相比于前者，Baylor分型在深化分型体系，发现其与临床病理学指标相关的同时，基于每个分型进一步提出了相对应的治疗靶点，为TNBC基于分子分型的精准治疗提供了有力的证据。

3. FUSCC分型

基于前人的基础与该团队在2016年的发现，来自FUSCC的学者纳入465例TNBC患者，绘制了全球最大的TNBC多组学图谱，并基于转录组数据将TNBC分为4个亚型，分别为基底样免疫抑制型（BLIS）、腔面雄激素受体型（LAR）、免疫调节型（IM）、间质型（MES），并通过解析每个分型的不同分子生物学、临床病理学特征，提出了基于FUSCC分型的潜在治疗靶点。

IM亚型中存在大量淋巴细胞浸润与免疫相关通路富集，可能对免疫治疗更加敏感，而LAR亚型存在细胞周期与AR相关分子的过表达，提示CDK4/6抑制剂与AR抑制剂是可能的治疗靶点，同时存在更高频的HER-2突变，可以尝试抗HER-2靶向治疗。虽然BLIS预后较差，但研究者进一步发现，根据同源重组修复缺陷（homologousrecombination deficiency,HRD）评分，BLIS可继续细分为高HRD与低HRD亚型，其中高HRD亚型患者更有可能从铂类化疗药物中获益。而MES亚型中则相对富集肿瘤干细胞与JAK/STAT3相关通路基因，STAT3抑制剂可能用于该亚型患者的治疗。

三、 靶向精准治疗

目前，针对TNBC的内部异质性有了奠基性的多项研究，而随着对其生物学本质的了解不断深入，以及基于大队列多组学研究的持续展开，结合越加成熟的分型系统，TNBC精准靶点的开发同样呈现高速发展的趋势。针对TNBC的分子生物学特征，例如增殖指数更高、存在较高的基因组不稳定性、PIK3CA突变频率较高，同时针对TNBC各亚型的特点，例如部分TNBC具有更高的突变负荷与杀伤性T细胞浸润，或存在特征性的AR高表达，进行相应抑制剂的的开发与靶向治疗的尝试，在多项临床试验中均取得较好结果，部分已经写入临床指南，有望真正应用于临床实践。

1. PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂

磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）是一种细胞内磷脂酰肌醇激酶，也是TNBC第二常见的突变基因。哺乳动物的雷帕霉素靶蛋白（mTOR）与人第10号染色体缺失的磷酸酶（PTEN）同为PI3K下游靶点，共同构成PI3K/AKT/mTOR信号通路，协同参与乳腺癌细胞的代谢、生长和凋亡。统计发现约有7%的TNBC病人存在PIK3CA基因突变，30%存在PTEN蛋白缺失，此类病人的PI3K/AKT/mTOR信号通路一旦被激活，可加速TNBC细胞的生长、增殖、迁移。因此，针对这一信号通路的靶向药物有可能使TNBC病人获益。

LOTUSⅡ期临床研究结果显示，蛋白激酶B(AKT）抑制剂（Ipatasertib）联合紫杉醇可明显延长病人的无进展生存期，其治疗效果在具有高水平的磷酸化Akt、PTEN蛋白丢失以及PTEN或PIK3CA基因突变的病人中表现更明显，但同时不良反应如腹泻、中性粒细胞减少症和肺炎等发生率也更高。另一种AKT抑制剂Capivasertib联合紫杉醇的试验也取得了良好的治疗效果。

联合用药可能为其提供更广阔的前景，在移植瘤模型中，抑制PI3K可以通过减少BRCA1/2表达，造成类似于BRCA1/2突变的效果，从而导致更高的HRD水平，提示PARP抑制剂与PI3K-Akt-mTOR制剂的可能前景，在一项Ib临床研究中，联用奥拉帕尼与阿培利司（alpelisib）安全性良好。

2. BRCA与PARP抑制剂

乳腺癌易感基因（BRCA）编码的蛋白可影响 DNA的同源重组修复（homologousrecombination repair,HRR）。10%～15%的TNBC存在BRCA1/2的缺失或突变，远远高于其他亚型乳腺癌，致使其DNA双链断裂，同源性重组失败，在FUSCC四分型中，BLIS亚型中存在一部分患者HRD评分远远高于其他亚型，可能作为该群患者的靶向治疗方案，因此TNBC的DNA损伤修复更依赖于PARP途径。

PARP是一种DNA修复酶，对于保持基因组稳定性有着重要作用，而PARP抑制剂可以通过抑制PARP的活性，抑制DNA损伤修复，通过合成致死的机制导致细胞凋亡。目前临床上常用的PARP抑制剂包括奥拉帕尼（olaparib）、维拉帕尼（veliparib）等，2009年Paczulla等在I期临床试验中将奥拉帕尼应用于胚系BRCA1/2突变的晚期肿瘤患者，总体临床获益率为63%，其中包含9例乳腺癌患者，并且相比于传统化疗方案，除了轻度的消化系统不良反应外并无其他明显的副作用。I-SPY2临床试验发现在TNBC新辅助治疗标准方案的基础上加用维拉帕尼和卡铂可以明显提高pCR率,III期临床试验OlympiA(NCT02032823）尝试评估奥拉帕尼在存在胚系BRCA1/2突变的高危患者辅助阶段的应用，相应研究仍在进行。

同样，研究者们发现联合使用其他药物，例如DNA甲基化酶抑制剂、β-拉帕醌，可以增敏PARP抑制剂，并且最新研究发现，包括RAD51D胚系突变在内的指标可以用于指导PARP抑制剂的使用。而对于不存在胚系突变的患者，只要HRD相关指标较高，奥拉帕尼同样能获得较好的疗效，但在部分研究中仍观察到存在PARP抑制剂耐药，可能是DNA通过单链退火修复等途径进行代偿修复，未来还需要对其耐药机制，以及相应的疗效预测生物标记物进行更加深入的研究。

3. 内分泌治疗

和腔面型乳腺癌高表达ER、PR相似，部分TNBC存在明显的AR表达，而以往研究发现AR高表达和患者不良预后相关，提示靶向AR可能是TNBC，尤其LAR亚型患者的潜在治疗手段。比卡鲁胺、恩杂鲁胺是目前较为常用的抗AR药物，一项II期单臂研究发现对于AR阳性、ER阴性的晚期乳腺癌患者，比卡鲁胺可以提供19%的临床获益率。在体外，LAR亚型的肿瘤细胞通常存在更加活跃的细胞周期相关基因表达，因此联用细胞周期相关药物可能具有很大的潜力，同时该亚型通常携带更多的PI3K突变，对恩杂鲁胺耐药的LAR型患者可能从PI3K-mTOR抑制剂中获益，提示其与PI3K-mTOR通路抑制剂联用可能是未来的应用方向。

在体外，同时抑制AR与PI3K-mTOR通路能够对AR阳性的TNBC细胞有明显的协同作用，在Ib/II期TBCRC 032临床研究中，蒽杂鲁胺联用PI3K抑制剂Taselisib可以明显提高AR阳性TNBC患者的临床获益率，尤其在LAR亚型患者中更加有效，同时伴随可耐受的高血糖以及皮疹；以往研究多使用AR的表达情况来定义AR抑制剂的获益人群，但TBCRC 032研究表明该指标并不能真正反映AR抑制剂的有效情况，FGFR2融合基因和AR剪接体变异可能具有更强的预测能力。虽然AR抑制剂显示了相当大的潜力，但在多线治疗失败的患者中并没有表现出很好的获益，提示我们不能片面看待AR在TNBC中发挥的作用，同时需要寻找更好的在临床上定义AR的方式，也许只有AR强阳性的患者才能从中获益，并且基于研究结果，AR可能只是TNBC恶行生物学反应的表型，而不是驱动原因，需要从更加综合的角度审视，寻找AR上下游的靶点开发新型抑制剂可能是未来的发展方向。

4. 免疫治疗

肿瘤免疫治疗是通过激发或者调动机体原有的免疫系统，强化肿瘤微环境的抗肿瘤免疫治疗方式，目前已发展成为继手术、化疗和放疗之后的第四大肿瘤治疗模式。目前免疫治疗在晚期TNBC的应用取得了可喜成效。

相比于其他类型乳腺癌，TNBC突变负荷较高、免疫原性更强，同时存在更多的免疫细胞浸润，使得TNBC成为免疫治疗的可能获益人群。IM亚型约占整体T N B C的2 4%，并且相比于其他亚型有着较好的预后，虽然在该亚型中没有突出的基因组、转录组特征，但存在明显的免疫富集，更有可能从免疫治疗中获益。近年来，免疫中和（immune normalization）的概念也不断得到深化，在不增加不良反应的同时，重塑肿瘤诱导的抑制性微环境，以此为代表的便是免疫检查点抑制剂（immune checkpoint blockade,ICB），尤其是程序性死亡受体1(PD-1）及其受体PD-L1单抗，在TNBC治疗中大放异彩，同时有研究提示传统化疗可以导致肿瘤细胞表面表达CD47、CD73、PD-L1，从而逃避肿瘤细胞杀伤能力，因此在化疗的基础上联用免疫治疗大有前景。

PD-1是主要表达于活化的T细胞表面的一种重要的免疫抑制分子，可与肿瘤细胞表面配体PD-L1或PD-L2结合，激活PD-1/PD-L1通路，诱导细胞毒性T细胞的失能、耗竭、凋亡，减少细胞因子产生，导致肿瘤细胞的免疫逃逸，抑制PD-1/PD-L1通路，即可避免此种免疫逃逸，从而增强细胞毒性T细胞的杀伤作用。

帕博利珠单克隆抗体（pembrolizumab）为首例美国食品药品监督管理局（FDA）批准的PD-1单克隆抗体，KEYNOTE-012Ⅰb期研究结果显示其治疗晚期TNBC时ORR为18.5%，约为卡培他滨的2倍，但KEYNOTE-119Ⅲ期研究结果显示，帕博利珠单克隆抗体治疗转移性TNBC的OS与常规化疗相比差异并无统计学意义，仅PD-L1阳性且联合阳性评分（combined positive score,CPS）≥20的转移性TNBC病人可能从中获益，该研究提出将肿瘤突变负荷（tumor mutational burden,TMB）作为帕博利珠单克隆抗体是否联合应用化疗的指标。对于TMB≥10的病人，帕博利珠单克隆抗体联合化疗的疗效优于单克隆抗体单药组；而对于TMB<10的病人，帕博利珠单克隆抗体联合化疗与单纯化疗疗效差异无统计学意义。

与帕博利珠单克隆抗体相似,PD-L1抑制剂atezolizumab也能够阻断该信号同路，上调抗肿瘤免疫应答。PCD4989gaⅠ期研究显示，atezolizumab作为TNBC一线治疗的ORR为26%，大于二、三线治疗的11%。IMpassion130试验及Schmid等的二次分析结果显示，对于PD-L1阳性的TNBC病人，阿特珠单克隆抗体联合化疗的无进展生存期（7.5个月vs.5个月）和总生存期（25个月vs.15.5个月）相比单药组均取得了良好的效果，提示阿特珠单克隆抗体联合化疗的方案是可行的。KEYN0TE-52试验发现在Ⅲ期和（或）淋巴结阳性的TNBC病人中应用PD-1或PD-L1的抑制剂有显著pCR获益。同时，研究结果显示，阿特珠单克隆抗体单药的不良反应主要包括脱发、周围神经病变、乏力、中性粒细胞减少以及贫血等，其发生率与单纯化疗差异并无统计学意义，在2021年版中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会指南中，已将阿特珠单克隆抗体联合化疗作为蒽环类治疗失败的晚期TNBC解救治疗的推荐疗法。但并不推荐PD-1/PD-L1抑制剂的单药治疗，因研究发现70%的TNBC病人对PD-1/PD-L1抑制剂的单药产生耐药。因此，目前免疫治疗药物主要是与化疗联合应用。

5. 细胞周期疗法

细胞无限增殖是肿瘤细胞区别于正常细胞的重要特点，而TNBC相较于其他亚型乳腺癌存在更强的增殖、侵袭能力。周期蛋白依赖性激酶（cyclin-dependent kinase,CDK)4/6是细胞周期的关键调节因子，与细胞周期蛋白D(cyclin D）磷酸化R B蛋白，触发细胞周期从G1期进入S期，CDK4/6抑制剂，尤其是哌柏西利（palbociclib）、瑞博西林（ribociclib）相关的临床试验在E R阳性乳腺癌中取得了很好的结果,TNBC也常伴有CDK家族蛋白的过度表达，以此为靶点的CDK4/6抑制剂在TNBC治疗同样具有很好的前景。

在临床前研究中，RB基因高表达的TNBC细胞对哌柏西利更加敏感，AR/RB双阳性的细胞系，恩杂鲁胺、哌柏西利联用的效果也更加明显，而在TNBC患者中，AR与RB表达常呈现正相关，因此AR阳性的TNBC患者，尤其是LAR患者更可能从CDK4/6抑制剂中获益。同时，在LAR亚型中，不仅高表达AR，细胞周期相关通路也呈现高度激活的状态，因此以往研究多考虑联用两种药物，并且体内体外实验都发现其对于CDK4/6抑制剂敏感，值得在后期进行更加深入的探索。

除了传统的哌柏西利与瑞博西林，也有新的药物正在开发，在一项II期研究中，对于mTNBC患者，在化疗的基础上加用短效CDK4/6抑制剂trilaciclib明显延长PFS，可能与该药物保护免疫细胞免受化疗损伤有关，近期也有多项研究发现CDK4/6抑制剂可以激活免疫反应，例如增强杀伤性T细胞的功能，在小鼠体内移植瘤模型中，联用CDK4/6抑制剂和PD-L1单抗可以抑制肿瘤生长，因此，未来联用CDK4/6抑制剂和免疫检查点抑制剂可能是新的方向，相关的临床试验也正在进行。

6. 血管生成抑制药物

相比于正常组织与其他亚型乳腺癌，TNBC表现出更强的增殖活性，而肿瘤新生血管的大量形成为肿瘤生长提供大量的营养物质，参与其发生发展、侵袭转移的生物学过程，因此靶向血管生成可能是TNBC的治疗方向。

目前研究较多的抗血管药物主要包括单克隆抗体以及小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI),CALGB 40603研究发现在II～III期TNBC患者标准新辅助化疗方案中加入贝伐珠单抗（bevacizumab）可以明显提高pCR率，同样，RIBBON-1研究发现在一线治疗的标准方案中加入贝伐珠单抗可以明显延长PFS，并且没有增加毒副反应，后续临床研究也对其进行了验证，并且在二线治疗中该药物组合同样具有很好的效果,IMELDA研究的亚组分析提示，贝伐珠单抗联合卡培他滨可以带来OS、PFS的获益。并且，在GeparSixto研究中，对于存在胚系BRCA1/2突变的TNBC患者，在贝伐珠单抗的基础上加用卡铂可以提高pCR率，这也与CALGB 40603研究结果相互佐证。并且，近期有研究报道联用抗血管生成药物可以明显增强PD-1单抗的疗效，为后续药物联用提供了方向。

相比于单克隆抗体，TKI相关的研究较少，一项II期研究发现针对晚期TNBC患者，相比于单药，联用阿帕替尼（apatinib）和卡瑞利珠单抗可以明显提高ORR。虽然多项研究发现贝伐珠单抗可以明显延长PFS，但目前并没有足够强力的证据表明可以带来OS获益，并且对于早期TNBC而言，贝伐珠单抗在辅助阶段并不能在生存上带来获益，未来还需要更多的基础与研究，并且探究合理的联合用药方案，例如与化疗、免疫治疗，以取得更好的疗效。

7. 靶向特异蛋白的抗体-药物偶联物(ADC)治疗

抗体偶联细胞毒性药物旨在利用癌细胞表面过表达的特异性癌蛋白特异性将药物传递给特定目标靶细胞，通过细胞内吞作用及细胞自身内在加工机制将毒性药物释放从而达到特异杀伤肿瘤细胞作用。癌细胞表面过表达的特异性癌蛋白的鉴定是加速抗体-药物偶联物(antibody-drug conjugates,ADC)开发的基本条件。

2000年，美国食品药品监督管理局（FDA）批准了首个ADC药物——Gemtuzuma bozogamicin的上市，主要用于治疗急性髓性白血病患者。此后，第三代ADC药物DS-8201的问世，打开了HER2乳腺癌治疗的新格局。这主要得益于ADC药物在保留小分子细胞毒性药物肿瘤杀伤特性的同时,有效地降低了其脱靶带来的毒副作用。

目前在TNBC中最为成功的ADC是针对滋养层细胞表面抗原(trophoblast cell-surface antigen,Trop2)的抗体偶联药物(sacituzumab govitecan)。

2020年4月23日，FDA宣布加速批准戈沙妥珠单抗上市，用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或者转移性三阴性乳腺癌。戈沙妥珠单抗成为全球首个且目前唯一一个获批的针对Trop-2靶点的ADC药物。最近，该创新药还获得了韩国食品医药品安全部授予的孤儿药资格认定，用于治疗至少接受过两线或以上既往治疗的局部不可切除晚期或者转移性三阴性乳腺癌（至少其中之一为转移性疾病）成年患者。

2020年10月，戈沙妥珠单抗被纳入2020版《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》。今年5月，戈沙妥珠单抗获得中国国家药品监督管理局上市许可申请受理并被纳入优先审评品种，用于治疗接受过至少两种系统治疗（其中至少一种为针对转移性疾病的治疗）的不可切除的局部晚期或转移性三阴性乳腺癌。今年9月，该药被美国国家综合癌症网络（NCCN）乳腺癌临床实践指南更新为晚期转移性三阴性乳腺癌二线及以上治疗的首选方案之一。

Trop2分子是一类细胞跨膜糖蛋白，又称为上皮糖蛋白-1 (epithelial glycoprotein-1)、胃肠道抗原733-1(gastrointestinal antigen 733-1)、膜成分表面标记-1(membranecomponent surface marker-1)或肿瘤相关钙离子信号转导子-2(tumor-associated calcium signal transducer-2)，由TACSTD2(Trop2)基因编码。已发现约90%的TNBC过表达Trop2，提示该蛋白可能是TNBC的靶点。

Sacituzumab-govitecan (IMMU-132,SG;Trodelvy)是一种靶向TROP2抗体偶联伊立替康前体物SN-38的偶联药物，临床试验显示，在预处理的转移性TNBC患者中，IMMU-132的ORR达30%,m PFS和OS分别为6.0和16.6个月。在108例TNBC患者中，其总体ORR达33.3%,m PFS延长至5.5个月，主要不良反应为骨髓毒性反应。不仅如此，SG在难治性HR+/HER2-乳腺癌中也呈现良好的效果，且Ⅲ期临床试验(TROPi CS-02,NCT01631552)正在进行中。此外，约40%的TNBC过表达糖蛋白NMB(gp NMB)[免疫组化(immunohistochemical,IHC)≥25%的肿瘤上皮细胞]，临床试验显示，针对该分子的单抗偶联药物(CDX-011)可以达到40%的ORR。而作为锌转运蛋白LIV-1，亦发现其在68%的转移性TNBC中过表达，针对该蛋白的ADC (SGNLIV1A)在转移性TNBC患者Ⅰ期临床试验中产生25%的ORR,mPFS为11个月。因此，进一步筛选鉴定TNBC中高表达且具有生物活性的膜蛋白分子，将有助于ADC设计及可能受益人群的筛选。

8. DS-8201

DS-8201 是一种靶向HER2 的ADC，用于此前接受过两种或两种以上抗HER2 治疗的HER2 阳性转移性乳腺癌患者。DS-8201a 的I 期研究也纳入了HER2-低乳腺癌患者(定义为IHC 1+/ISH 阴性或2+/ISH 阴性)。结果显示该亚组中总共包括54 名患者，之前接受治疗的中位数为7.5 次。客观缓解率为37%，中位缓解持续时间为10.4个月，结果令人鼓舞。然而，大多数患者患有ER/PR 阳性肿瘤，其中仅包括7名TNBC 患者。而7名患者中仅有1名对DS-8201 敏感。值得注意的是，3 名患者出现可致命的药物诱导的间质性肺病。目前DS-8201 在HER2 低表达人群的Ⅲ期临床试验DESTINYBreast04研究正在开展，期待后续试验结果。

9. 放射治疗

放射治疗是经典的肿瘤治疗方式，在控制肿瘤的局部进展中有重要意义，近年来随着放疗技术的进步,TNBC术前放疗的优势得到重新审视，成为新的研究热点。张立等[53]回顾性分析50例TNBC病人的临床资料发现，采用保乳术联合放疗治疗TNBC,既能保留病人的乳房形态，又有利于防止复发和远处转移，同时缩短住院时间，降低皮瓣缺血、皮下积液、患侧上肢肿胀等手术并发症发生率。

未来需要基于高通量的方式对TNBC特异性表达的分子展开更多研究，筛选出类似HER-2的驱动分子，并针对性地开发特异性靶向药物，并尝试更多的药物联用方案，在提高疗效的同时降低患者的药物相关不良反应。

目前正在进行的药物研究有：